摘要

糖类作为生命四大基础分子之一，在生命活动中发挥核心作用，但其结构复杂、柔性高，高分辨率三维结构解析长期以来是糖生物学领域的研究瓶颈。2026 年 4 月 20 日，实验室颜宁院士团队在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 发表研究成果，基于团队此前开发的 “酷寻”（CryoSeek）冷冻电镜研究策略，从清华荷塘水样中发现了 5 种新型糖纤维，并解析了其 3.0-3.5 Å 的原子级高分辨率结构。研究首次揭示了糖纤维从 “蛋白质为主” 到 “纯糖” 的连续结构谱系，证实糖介导的相互作用是这类纤维组装与结构稳定的核心驱动力，更发现了完全由糖分子自主组装形成的纯糖纤维 TLP-0，颠覆了高级生物结构必须由蛋白质或核酸主导的传统认知。该研究不仅攻克了复杂糖纤维结构解析的技术难题，验证了 CryoSeek 策略在未知生物实体发现中的强大能力，更建立了 “结构优先” 的全新研究范式，为糖生物学领域开辟了全新的研究方向。

关键内容归纳

1. 研究背景与核心行业瓶颈

糖类是生命四大基础分子之一，参与能量供应、细胞构建、信号转导等关键生命活动，但因糖分子结构复杂、柔性高，其高分辨率三维结构解析长期难以实现，成为制约糖生物学发展的核心瓶颈。

冷冻电镜技术与 AI 结构预测工具带来了结构生物学的分辨率革命，但传统结构生物学长期聚焦于已知物质的靶向结构解析，对自然界中未知、未表征的生物实体探索能力有限。

传统认知中，蛋白质、核酸是生物高级有序结构的主要构建者，糖类仅被视作能量物质、蛋白修饰标签，其独立形成高阶结构的能力未被证实与重视。

2. 核心技术基础：CryoSeek（酷寻）研究策略

该策略由实验室颜宁团队于 2024 年在 PNAS 发表，核心是依托冷冻电镜技术，结合 AI 辅助数据处理与生物信息学分析，可从任意来源的样本中发现全新的生物实体，实现了结构生物学从 “靶向结构确定” 到 “结构引导未知生物实体发现” 的范式转变。

团队前期利用该策略分析清华荷塘滤过水样，发现了丰富的生物大分子与纤维状结构，包括两种来自未知物种的螺旋糖蛋白纤维 TLP-1a 和 TLP-1b，为本次糖纤维的系统发现奠定了技术与样本基础。

3. 核心研究发现：5 种新型糖纤维的高分辨率结构解析

团队通过 CryoSeek 策略，从清华荷塘水样中发现 5 种新型糖纤维，解析了其 3.0-3.5 Å 的原子级高分辨率结构，所有纤维均被致密糖壳包裹，核心成分与形态呈现显著差异，构成了从蛋白主导到纯糖组装的连续结构谱系，具体特征如下：

TLP-IPT：核心为串联的 IPT 结构域（类似免疫球蛋白折叠），呈串珠状结构，纤维组装的稳固性完全依赖结构域间延伸出的糖链相互作用。

TLP-4b：核心为四肽重复序列构成的线性肽链，糖链分支更多、更复杂，每个重复单元连接的三条糖链含至少 87 个糖基单元，相互交织支撑起纤维的稳定螺旋结构。

TLP-3：核心为三条肽链构成的 “三螺旋” 结构，每条链由简单三肽重复序列构成，整体被厚厚的糖链完全包裹。

TLP-2：核心为最简单的二肽重复序列，其糖链可能通过罕见的 “磷酸糖基化” 方式连接在丝氨酸残基上。

TLP-0：研究最具颠覆性的发现，是一种完全不含蛋白质成分、纯粹由糖分子组装而成的纤维，直接证实糖分子无需蛋白质作为骨架，自身即可折叠形成高度有序的高级结构。

4. 核心分子机制揭示

研究证实， 糖介导的相互作用 是所有糖纤维实现组装的核心驱动力；即便对于含蛋白质核心的纤维，糖链之间形成的广泛氢键与堆积作用，也是维持纤维整体结构稳定性的主要力量，明确了糖类本身具备独立形成复杂、有序高阶结构的能力。

5. 研究的核心价值与里程碑意义

技术突破：首次系统性获得多种复杂糖纤维的原子级高分辨率结构，攻克了长期以来糖分子结构解析的行业难题。

认知颠覆：纯糖纤维 TLP-0 的发现，彻底打破了 “高级生物结构必须由蛋白质或核酸主导” 的传统观念，证实了糖分子独立形成复杂有序高阶结构的能力，重塑了领域对糖类生物学功能的认知。

范式创新：进一步验证了 CryoSeek 策略 “结构优先” 的全新研究范式，无需依赖已知序列信息，即可通过结构解析直接发现自然界中的未知生物分子，为探索生命 “暗物质” 提供了全新技术路径。

图片内容

1. 糖纤维结构全景与高分辨率解析图谱

图系统展示了通过 CryoSeek 策略从清华荷塘水样中发现的各类纤维状生物大分子的冷冻电镜三维结构，分为 A-G 共 7 个核心模块：

模块 A：核心为清华荷塘的卡通示意图，标注了核心技术 CryoSeek，围绕示意图环形排布了本次及团队前期发现的全部纤维结构，按分子组成划分为纯糖（Sugars）、蛋白 + 糖复合（Proteins+Sugars）、纯蛋白（Proteins）三大类。其中纯糖类为 TLP-0（绿色），蛋白 + 糖类包含 TLP-2、TLP-3、TLP-4a、TLP-4b、TLP-IPT、TLP-12，纯蛋白类为 TLP-1a、TLP-1b；每个纤维均配套展示了冷冻电镜 2D 分类图、纤维三维结构侧视图、横截面俯视图，同时标注了部分已归档结构的 EMD 数据库编号。

模块 B：TLP-IPT 纤维的高分辨率三维结构细节，上方为纤维侧视图，标注了结构单元的轴向间距 32.7 Å、螺旋扭转角 85.4°，纤维整体直径约 70 Å；下方为纤维 90° 旋转后的横截面俯视图，清晰呈现了蛋白核心与外围糖壳的空间排布特征。

模块 C：TLP-12 纤维的高分辨率三维结构细节，上方为纤维侧视图，标注了结构单元的轴向间距 9.7 Å、螺旋扭转角 - 11.3°，纤维整体直径约 70 Å；下方为纤维 90° 旋转后的横截面俯视图，直观展示了其空心螺旋的核心结构。

模块 D：TLP-3 纤维的高分辨率三维结构细节，上方为纤维侧视图，标注了结构单元的轴向间距 2.9 Å、螺旋扭转角 105.6°，纤维整体直径约 50 Å；下方为纤维 90° 旋转后的横截面俯视图，呈现了其三螺旋蛋白核心与外围糖壳的包裹式结构。

模块 E：TLP-4b 纤维的高分辨率三维结构细节，上方为纤维侧视图，标注了结构单元的轴向间距 12.4 Å、螺旋扭转角 138.7°，纤维整体直径约 70 Å；下方为纤维 90° 旋转后的横截面俯视图，展示了线性肽链核心与复杂糖链相互交织的结构特征。

模块 F：TLP-2 纤维的高分辨率三维结构细节，上方为纤维侧视图，标注了结构单元的轴向间距 6.2 Å、螺旋扭转角 108.7°，纤维整体直径约 70 Å；下方为纤维 90° 旋转后的横截面俯视图，呈现了二肽重复序列蛋白核心与糖链修饰的结构特征。

模块 G：TLP-0 纯糖纤维的高分辨率三维结构细节，上方为纤维侧视图，标注了结构单元的轴向间距 2.7 Å、螺旋扭转角 80.0°，纤维整体直径约 70 Å；下方为纤维 90° 旋转后的横截面俯视图，清晰呈现了无蛋白核心、完全由糖分子自主组装的纯糖纤维结构，是本次研究最核心的颠覆性发现。

2. CryoSeek 研究范式工作流程与核心成果总结

完整呈现了 CryoSeek “结构优先” 的研究范式全链条，以及本次研究的核心成果，分为上下两大板块：

上半部分：CryoSeek 策略完整工作流程

从左到右依次展示了研究的全技术路径：以清华荷塘水样为原始天然样本，经前处理后通过冷冻电镜（Cryo-EM）进行数据采集，获得电镜显微照片；后续经数据处理、2D 分类、3D 重构完成高分辨率结构解析与初始模型搭建；再结合 AI 辅助与人工建模，完成糖链结构的原子级模型构建；最终通过质谱、宏基因组学、糖组学等生物信息学分析，实现结构引导的生物分子组分与功能解析，完整呈现了 “从天然环境样本到未知生物实体发现、结构解析、功能验证” 的全流程。

下半部分：本次研究核心成果总结

底部明确标注了 CryoSeek 是 “用于生物发现的结构优先研究范式”，并分两大模块直观展示核心发现：左侧为 仅由聚糖构成的纤维（Glycan-only fibrils） ，展示了 TLP-0 纯糖纤维的冷冻电镜 2D 分类图、横截面俯视图与纤维侧视图；右侧为 同时包含蛋白质和聚糖的纤维（The fibrils contain both proteins and glycans） ，依次展示了 TLP-2、TLP-3、TLP-4b、TLP-IPT 的 2D 分类图、横截面俯视图与纤维侧视图，直观呈现了本次研究发现的糖纤维从纯糖到蛋白 - 糖复合的连续结构谱系。

核心主题总结

本研究针对糖分子高分辨率结构解析的长期行业瓶颈，依托颜宁团队自主开发的 CryoSeek 冷冻电镜研究策略，从自然环境样本中发现并解析了 5 种新型糖纤维的原子级高分辨率结构，首次绘制了糖纤维从蛋白质主导到纯糖分子组装的连续结构谱系。研究阐明了糖介导的相互作用是这类生物纤维组装与结构稳定的核心驱动力，尤其是纯糖纤维 TLP-0 的发现，彻底颠覆了 “蛋白质 / 核酸是生物高级有序结构唯一主导者” 的传统认知，证实了糖类自身具备独立形成复杂高阶结构的能力。同时，该研究进一步验证了 CryoSeek 策略在未知生物实体探索中的强大能力，推动结构生物学实现了从 “靶向结构解析” 到 “结构引导全新生物发现” 的范式转变，不仅攻克了糖生物学的核心技术难题，更为糖生物学的基础研究、生命多样性探索开辟了全新的方向。

展望未来

本研究的突破性发现，为糖生物学、结构生物学的发展打开了全新的空间，其未来的探索与应用可从基础研究深化、技术范式拓展、产业转化落地三大维度全面展开。

在基础研究层面，未来可进一步追溯这些新型糖纤维的物种起源，系统探究其在微生物生命活动中的生物学功能，明确其在细胞粘附、信号识别、环境适应、物质递送等过程中的具体作用，填补微生物糖生物学的认知空白。同时，可基于本次发现的纯糖自组装现象，深入解析糖分子自主折叠、形成有序高阶结构的分子机制与热力学规律，完善糖类结构 - 功能关系的基础理论体系，彻底改写糖生物学的传统研究框架，让糖类从生命科学的 “配角” 变为核心研究对象。

在技术范式拓展层面，可进一步优化 CryoSeek 策略的 AI 数据处理流程与结构解析效率，将其应用于土壤、海洋、人体微生物组等更广泛的环境样本中，系统性挖掘自然界中尚未被表征的糖结构、新型生物大分子与纳米级生物结构，持续推动结构生物学从 “已知物质靶向解析” 向 “未知生命实体系统发现” 的范式转变，为探索生命 “暗物质” 提供通用型技术工具。

在产业转化与应用层面，这些糖纤维独特的自组装特性、结构稳定性与生物相容性，为新材料设计与生物医药开发提供了全新的灵感。未来可基于糖纤维的结构特征，开发新型仿生生物材料、纳米生物支架，应用于组织工程、再生医学领域；也可探索其在药物递送系统中的应用，利用糖分子的生物相容性与靶向识别特性，开发更安全、高效的糖基药物递送载体。此外，对这些微生物源糖纤维的功能研究，还可能为抗感染药物、抗生物粘连材料的开发提供全新靶点与设计思路，推动糖基药物、糖工程技术的产业化发展。

原文链接DIO： https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00078-4

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