RyR是广泛存在于肌肉细胞（包括骨骼肌和心肌）及脑组织中的钙离子释放通道，其功能是在收到上游信号后，将内质网或肌质网中的钙离子迅速释放到细胞质中，从而触发进一步的信号传递，比如导致肌肉收缩等等。在哺乳动物中，RyR有三个亚型，其中RyR1和RyR2分别在骨骼肌和心肌的兴奋-收缩偶联中发挥作用。所谓兴奋-收缩偶联（excitation-contraction coupling, ECC）是指上游的电压门控钙离子通道Cav在收到动作电位刺激活化后激活RyR，从而最终导致肌肉收缩这一生理过程。肌肉收缩的生理重要性不言而喻，因此从分子乃至原子水平理解兴奋-收缩偶联具有重大意义。
RyR1与Cav1.1主要在骨骼肌中发挥作用，而心脏中对应的RyR2和Cav1.2尽管序列于骨骼肌同源蛋白相近，但它们的激活方式却存在很大差异。Cav1.1能够与RyR1形成超级复合物，并通过构象变化激活RyR1；而RyR2的激活则主要依靠经Cav1.2涌入的钙离子来实现。此外，RyR2的突变会导致心脏功能紊乱，引发包括儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速、特发性心室颤动、心脏性猝死等在内的疾病。因此，对于心脏中兴奋-收缩偶联过程的研究将有助于人们充分认识其工作机制，并为相关疾病的发生机理提供理论解释，同时也能够为相关的药物开发提供指导。
在最新的《科学》论文中，颜宁研究组报道了RyR2处于关闭和开放两种不同状态的近原子分辨率冷冻电镜结构。RyR2蛋白样品纯化自猪心，样品的获取非常不易。不过得益于近年来清华大学冷冻电镜平台的迅猛发展，最终仅利用少量蛋白样品即解析了两个状态下的结构。此前数十年的研究已经积累了大量有关RyR功能调节的数据，很多蛋白、离子及其他小分子都可以结合并影响RyR的功能及通道开关，以细胞质中的钙离子为例：浓度处于微摩（μM）量级的钙离子会激活RyR，而当浓度达到毫摩（mM）量级后钙离子又会反过来抑制RyR。在此次相关研究工作中，她们使用EDTA来锁定RyR2的关闭构象，利用20 μM的钙离子和小分子PCB 95来稳定住开放构象，从而最终获得了分辨率分别为4.2埃的关闭构象和4.1埃的开放构象的两个结构。
通过比较关闭和开放状态的两个结构（如图所示），她们发现位于穿膜区域负责通透离子的通道有明显的变化：在开放构象中，该通道发生扩张，从而使得钙离子能够顺利地从肌质网内部转移到细胞质中。RyR细胞质一侧的可溶区域占据整个蛋白很大的比例，在开放状态下，这部分区域向着肌质网膜靠近，同时还伴随着一定程度的旋转。通过对RyR2中每个相对独立的结构域的仔细比较和分析，她们认为中心结构域（Central domain）极有可能是引发RyR开放的关键，这一发现与之前有关RyR的功能研究结论相吻合。另外，在这篇研究文章中，她们还对部分观察到的结构信息进行了功能方面的验证研究，从而更加全面地展示了RyR2的结构及功能特性。
特别值得一提的是，这项研究成果是颜宁研究组在离子通道，特别是兴奋-收缩偶联领域取得的又一重要进展。在此之前，颜宁研究组发表了一系列工作，包括第一个RyR1的高分辨率原子结构以及第一个Cav1.1复合物的高分辨率冷冻电镜结构。她们的后续研究进一步表明，即使在通道保持关闭时，RyR1的胞质区也依然会呈现出不同的动态变化。另外，她们还获得了分辨率为5.7埃的RyR1开放构象结构，并基于结构比对，初步分析了RyR1的门控机理。有关RyR1的这些成果已作为两篇研究论文分别发表在《自然》（Nature）和《细胞研究》（Cell Research）杂志，有关Cav1.1的两篇论文分别发表于《科学》和《自然》杂志。上述研究与最新的这篇《科学》论文极大地促进了我们对于兴奋-收缩偶联的理解。
原文链接：
http://science.sciencemag.org/content/early/2016/09/23/science.aah5324
RyR1相关文章链接：
http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7532/full/nature14063.html
http://www.nature.com/cr/journal/v26/n9/full/cr201689a.html
Cav1.1相关文章链接：
http://science.sciencemag.org/content/350/6267/aad2395.long
http://www.nature.com/nature/journal/v537/n7619/full/nature19321.html
