2024年5月03日 星期五

朱健研究组揭示表观遗传调控新机制

2016年620日,Developmental Cell以封面文章形式发表朱健研究组的论文。此项研究鉴定出了表观遗传领域全新的调控因子Stuxnet (Stx),并初步阐释了Stx通过调控Polycomb-groupPcG)多梳蛋白复合体的稳定性而调节表观遗传活性的作用机制。Developmental Cell还配发了日内瓦大学François Karch教授撰写的Preview文章介绍这项研究。

表观遗传学是近年来生命科学研究的热点。在DNA序列未发生改变的情况下,基因功能产生可逆且可遗传的改变是表观遗传的基本机制。多梳蛋白复合体是表观遗传过程中主要的调控因子,通过在转录水平特异性抑制下游靶基因的表达而发挥其功能。Pc蛋白是多梳蛋白复合体的重要组分,其功能从果蝇到哺乳动物高度保守。目前研究大多集中于探究其分子作用机制和鉴定其下游靶基因,但Pc蛋白自身的活性以及多梳蛋白复合体的稳态如何被调控尚不清楚。

朱健研究组通过遗传筛选在果蝇中发现并鉴定了一个功能未知的全新基因stuxnet(stx)。他们的研究表明,stx功能缺失的果蝇表现出与Pc活性上调类似的发育紊乱表型。更为有趣的是,stx基因的过表达可以引起Pc蛋白水平的降低,从而阻遏PcG下游靶基因的表达,最终导致果蝇器官的同源异型转化,例如触角向腿和眼的转化。进一步的遗传互作实验证明stx位于Pc的上游,并且能够抑制Pc蛋白的生物学活性。在分子机制研究中,他们鉴定出了Stx蛋白两个重要的功能结构域,即N端的类泛素结构域(UBL)及相邻的Pc结合区域(PcB)。生物化学和遗传学实验表明,Stx调控Pc活性的分子机制从果蝇到哺乳动物高度保守。Stx通过UBL结构域与蛋白酶体结合,从而促使Pc蛋白的降解,这一过程依赖于PcB结构域介导的蛋白相互作用,但是并不依赖于Pc的泛素化修饰。

                  Development Cell. 2016;37(6):507-519.