我们应用髓系特异缺失TSC1基因的小鼠(TSC1KO)研究发现,TSC1KO小鼠随着年龄的增长而自发患有严重自身免疫性疾病,并且该小鼠对内毒素炎性休克十分敏感,亚致死剂量的LPS可导致该小鼠死亡。实验结果表明,LPS或LPS联合IFN-γ诱导TSC1KO巨噬细胞产生大量的促炎因子TNF-α、IL-12及iNOS,表现出更强的M1型巨噬细胞极化。生化与分子生物学研究证明,TSC1 缺失引起的M1型极化增强是通过mTOR非依赖的TSC1/2-RasGTPase-Raf-MEK-Erk通路调控的。此外,体内外实验表明,TSC1KO的巨噬细胞存在抗炎性M2型极化能力缺陷,表现为对IL-4刺激后低表达M2的标志分子Arg1、Ym1和Fizz,TSC1KO小鼠对OVA诱导的哮喘具有抗性。进一步研究表明,TSC1是通过调节mTOR依赖的C/EBPβ的表达来调控巨噬细胞M2型极化。因此,TSC1/2蛋白复合体通过不同的信号通路来调控巨噬细胞的极化,从而调控巨噬细胞的内稳态,抑制巨噬细胞炎性反应,避免自发炎性疾病的发生。该研究为临床治疗巨噬细胞相关免疫性疾病的防治提供了新的思路。该研究成果于2014年9月在线发表于Nature Communications(http://www.nature.com/ncomms/2014/140901/ncomms5696/full/ncomms5696.html)。