2024年3月18日，肖瑞平和胡新立团队在Nature Metabolism杂志发表文章“乳酸激活GPR81驱动肿瘤诱导的恶液质”（ Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia ），揭示了乳酸及其受体GPR81在肿瘤恶液质发生发展中的重要作用，为恶液质的治疗提供了新的思路。

  研究团队发现，肺腺癌患者血液乳酸浓度显著升高，且与体重下降程度高度相关。此外，患者在肿瘤切除后血乳酸水平显著下降，说明肿瘤是血乳酸升高的主要原因。在正常小鼠中，通过皮下植入渗透压泵递送乳酸提高小鼠血乳酸水平，可以再现典型的恶液质表型。在恶液质发展过程中，脂肪组织的变化早于骨骼肌。研究发现在高度表达GPR81的脂肪细胞中敲除该基因，可以抵抗肿瘤引起的体重减少、以及脂肪和骨骼肌的消耗。进一步实验表明乳酸/GPR81依次激活非经典的Gβγ-RhoA/ROCK-p38途径促进脂肪细胞的棕色化。上述发现建立起了肿瘤和脂肪组织的代谢之间的联系，揭示了乳酸是肿瘤引起恶液质的关键信号分子，通过其受体GPR81及下游信号转导激活脂肪细胞棕色化，导致脂肪组织的过度消耗，随后引起骨骼肌的萎缩，为肿瘤恶液质的临床治疗提供了新靶点。

图1. 乳酸激活GPR81驱动肿瘤诱导的恶液质模式图

Nat Metab6, 708–723 (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01011-0