结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率分别位于恶性肿瘤的第三位与第二位，严重危害人类健康。Hedgehog（Hh）信号通路在个体发育与稳态维持过程中具有重要作用，该通路的异常激活与肿瘤的发生发展密切相关。目前，Hh信号通路促进结直肠癌进展的具体分子机制仍不清楚。例如：异常激活的Hh信号通路通过调控哪些基因促进结直肠癌的进展，肿瘤细胞中如何维持Hh信号通路的持续激活。

近日，罗时文教授团队在Cell Death & Disease在线发表了题为“Positive feedback of SuFu negating protein 1 on Hedgehog signaling promotes colorectal tumor growth”的研究论文，发现未知功能基因C18orf56是一个新的Hh通路靶基因，将其命名为SNEP1（SuFu Negating Protein 1）。

该团队采用高通量测序筛选分析，发现SNEP1是Hh的新靶基因，该基因在结直肠癌组织中高表达，且表达水平与患者的生存呈负相关。研究发现，SNEP1能促进结直肠癌细胞的增殖，并通过裸鼠皮下移植瘤模型及转基因小鼠模型证实该基因能促进结直肠癌的生长；SNEP1通过促进负调控因子SuFu降解激活Hh信号通路，进而促进结直肠癌细胞增殖；分子机制研究揭示，SNEP1作为一个支架蛋白，促进E3泛素连接酶LNX1与SuFu相互作用，进而诱导SuFu蛋白降解，激活Hh信号通路。而这种下游的反馈激活机制，可以不依赖上游受体Smo，故而推测SNEP1可能导致结直肠癌对Smo临床靶向药物Vismodegib（GDC-0449）的耐药，并且通过细胞实验证实了这一推测。

综上所述，该研究鉴定了一个Hh信号通路的新靶基因SNEP1及新的正反馈调控机制，发现了一个新的降解SuFu的E3链接酶 LNX1，解析了结直肠癌中Hh信号通路异常激活的新机制，阐述了一个结直肠癌Hh靶向药物GDC-0449耐药的原因，并为结直肠癌的治疗提供了一个新靶点和新策略。

该论文的通讯作者为南昌大学第一附属医院的罗时文教授和清华大学的陈晔光教授，南昌大学第一附属医院的颜正伟博士、程敏章博士和胡国辉博士为共同第一作者。此外，美国杜兰大学卢华教授、德克萨斯大学饶海教授等为该论文的共同作者。该研究得到了科技部973计划、国家自然科学基金委、江西省科技厅以及南昌大学第一附属医院的大力支持。

     原文链接：

        https://www.nature.com/articles/s41419-021-03487-0