2021年1月17日 星期日

Mol Cell | 肖瑞平课题组报道高糖抑制AMPK信号通路的分子机制

     AMPK是调节生物能量代谢的核心分子之一,是治疗代谢疾病的重要靶点。AMPK感知细胞代谢状况,葡萄糖、ATP等缺乏引起AMPK激活【1,促进细胞中能量的产生,并抑制各种消耗能量的生理过程,从而维持细胞的代谢稳态。但是人们对于抑制AMPK活性的负调节机制却知之甚少,缺乏对于AMPK信号通路调控方式的全面认识。研究能量过剩如何抑制AMPK信号通路,不仅能够帮助我们全面了解AMPK信号通路的调控,而且对于探寻肥胖、2型糖尿病等代谢疾病的分子机制和治疗策略具有重要意义。

 

202114日,肖瑞平研究组在Molecular Cell杂志在线发表了题为“Negative Regulation of AMPK Signaling by High Glucose via E3 Ubiquitin Ligase MG53”的文章,报道了高糖抑制AMPK活性的调节机制,为能量过剩引起的代谢紊乱,特别是骨骼肌的代谢失调提供了新的理论。

该研究发现高糖对于AMPK的催化亚基AMPKα的蛋白水平和激酶活性具有双重的抑制作用。首先,高糖刺激没有造成ATP水平的升高,而是AMP/ATP以及ADP/ATP的比值有瞬时的升高,因此ATP不是高糖对AMPK信号产生抑制的原因。但是高糖促进了细胞中活性氧(ROS)的生成。升高的ROS 激活AKT,使得AMPKα的第485/491位点的丝氨酸(在AMPKα1中是S485, AMPKα2中是S491)被AKT磷酸化。而S485/491位点的磷酸化促进了AMPKα招募骨骼肌中高表达的E3泛素化连接酶MG53

肖瑞平研究组前期研究表明MG53在代谢综合征的病人和动物模型中表达水平增高,并干扰胰岛素信号通路【2,3。在本项研究中,进一步发现与AMPKα结合的MG53催化了AMPKα470位点赖氨酸的泛素化,并导致AMPKα的泛素化依赖性降解,使得AMPKα蛋白水平降低。另外,ROS还引起AMPKα与其上游激酶LKB1的解离,导致AMPKα172位点苏氨酸的磷酸化水平下降,造成AMPKα的活性降低。总之,这一工作揭示了高糖引起的ROS抑制AMPK的全新信号通路,以及该新通路对于维持骨骼肌细胞能量代谢稳态的重要作用。

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图1.高糖对于AMPK的负调控机制

原文链接:https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30900-X

参考文献

1. Lin, S. C. &Hardie, D. G. AMPK: Sensing Glucose as well as Cellular Energy Status. Cell metabolism 27, 299-313, doi:10.1016/j.cmet.2017.10.009 (2018).

2. Song, R. et al. Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders. Nature 494, 375-379, doi:10.1038/nature11834 (2013).

3. Yi, J. S. et al. MG53-induced IRS-1 ubiquitination negatively regulates skeletal myogenesis and insulin signalling. Nature communications 4, 2354, doi:10.1038/ncomms3354 (2013).