2020年8月13日 星期四

高宁研究组发表合作论文揭示RSC复合物对染色质的重塑机制

        2019年11月1日,高宁研究组在Science杂志上在线发表题为Structure of the RSC complex bound to the nucleosome(核小体结合状态的染色质重塑复合物RSC的结构)的合作研究论文。该工作解析了RSC-核小体复合物的高分辨冷冻电镜结构(整体分辨率7.1埃,核心区域3.0埃),揭示了RSC复合物对染色质的重塑机理。

      染色质是遗传信息的物质载体。染色质的形成可以有效压缩DNA以适应细胞空间的需要,但同时抑制了基因的表达。核小体是组成各级染色质结构的基本单位。染色质重塑复合物(Chromatin remodeler)改变核小体位置和组成,对染色质结构进行重塑,在基因表达、DNA复制与修复等过程中发挥着重要作用。RSC(Remodeling the Structure of Chromatin,SWI/SNF染色质重塑蛋白家族中的一员) 是酵母细胞的关键染色质重塑复合物,调控酵母大部分基因的表达。RSC复合物包含15个亚基,其分子量在1MDa以上。尽管被广泛研究,RSC如何组装,如何滑动核小体,打开基因启动子的机理仍有赖于进一步阐释。

图1 RSC-核小体复合物的整体结构以及核小体识别模型

图1 RSC-核小体复合物的整体结构以及核小体识别模型

          陈柱成实验室自建立起,对染色质重塑过程进行了系列深耕。曾经报道染色质重塑蛋白Snf2和ISWI在不同状态下的结构【1-3】。在这些研究基础上,陈柱成与高宁、Bradley Carins实验室合作,解析了RSC-核小体复合物的高分辨结构,并对关键亚基进行了功能研究。该结构显示,RSC分为三个功能模块(图1),即马达模块(Motor)、ARP模块与底物招募模块(SRM),这三个模块由核心亚基Sth1串联组成。与前期普遍认为的“空腔-嵌入”模型不同,该工作发现RSC主要通过马达与核小体相互作用,这支持了统一的ATP依赖的染色质重塑模型。ARP模块主要起到支架和调控马达的作用。SRM包含三个底物招募叶片:DNA结合叶片(DB-lobe)、组蛋白尾肽结合叶片(HB-lobe)与核小体结合叶片(NB-lobe)。这些叶片在空间上被安置在它们对应的底物附近,使它们能够协同作用,结合核小体。这个工作阐明了RSC识别启动子的染色质特征,定向移动核小体,打开启动子的机理。RSC的多个亚基在生物进化过程中高度保守,RSC结构的解析为理解人源复合物(PBAF)提供了模版。其中,在NB-lobe的Sfh1亚基被发现结合组蛋白H2A-H2B酸性区表面,促进了RSC在体内和体外的染色质重塑活性,这提示Sfh1的同源蛋白INI1/ BAF47/SMARCB1突变造成多种癌症和神经发育疾病的可能机理。
值得一提的是,上述相关研究在国际范围内面临很大的竞争压力。10月14-16日期间,来自美国和德国的三个实验室几乎在同一时间将相关工作发布在预印本杂志bioRxiv上。

 

参考文献

1. Yan L, Wang L, Tian Y, Xia X, Chen Z. Structure and regulation of the chromatin remodeller ISWI.Nature. 2016 Dec 15;540(7633):466-469.
2. Liu X, Li M, Xia X, Li X, Chen Z. Mechanism of chromatin remodelling revealed by the Snf2-nucleosome structure.Nature. 2017 Apr 27;544(7651):440-445.3. Li M, Xia X, Tian Y, Jia Q, Liu X, Lu Y, Li M, Li X, Chen Z. Mechanism of DNA translocation underlying chromatin remodelling by Snf2.Nature. 2019 Mar;567(7748):409-413.

原文链接:https://science.sciencemag.org/content/early/2019/10/30/science.aay0033