2017年8月19日 星期六

王强研究组在胚胎背腹轴建立的分子机制研究中取得重要进展

在脊椎动物发育过程中,原肠期是体轴建立和中内胚层形成的重要时期。胚胎体轴的建立是一系列信号通路相互作用和细胞剧烈运动的结果。在鱼类、两栖类、鸟类和哺乳动物中陆续发现了背部组织中心的存在。背部组织中心自身可以形成脊索、前脊索板、神经底板、背部内胚层等中轴组织,同时还可以指导其周围的细胞分化为体节、神经组织、肝脏、胰腺等,在胚胎早期发育中具有重要功能。母源Wnt/β-catenin信号通路是背部组织中心形成的关键因素,通过激活Chordin、Follistatin、Noggin等Bmp信号抑制因子在背部表达并分泌,拮抗来自腹部的BMP 信号,使其形成一定的浓度梯度来指导胚胎背腹轴的建立。在斑马鱼胚胎发育至128细胞期,β-catenin已经在背侧胚盘边缘细胞核中积聚,但是一直到中囊胚转换(mid-blastula transition, MBT)时期后才激活下游基因表达。有研究表明,Wnt/β-catenin靶基因启动子区DNA序列及组蛋白的表观遗传修饰在MBT时期的改变是其表达的基础,但β-catenin自身的转录活性在MBT前后是否发生变化,变化的分子机制是什么却知之甚少。 

 

Net1是一种鸟核苷酸交换因子,在多种肿瘤细胞中高表达,通过激活小G蛋白RhoA促进肿瘤细胞侵袭和转移。中国科学院动物研究所王强研究员领导研究团队发现,斑马鱼的net1是MBT前后最早表达的合子基因之一,特异表达于预定背部组织中心。抑制net1表达,斑马鱼背部组织中心的形成受到严重的影响,背部组织明显减少。胚胎和哺乳动物细胞中的实验表明,Net1及其鸟核苷酸交换因子活性对于Wnt/β-catenin信号转导和背部组织发育不可或缺。进一步的研究发现,Net1通过激活RhoA家族的G蛋白,干扰PAK1二聚体的形成,激活PAK1激酶活性,从而磷酸化β-catenin 675位丝氨酸,抑制β-catenin与组蛋白去乙酰化酶HDAC结合,促进Wnt靶基因转录,在胚胎背部组织中心形成和背腹轴建立过程中发挥重要作用。此项研究揭示了在胚胎发育过程中,Net1所调控的β-catenin 675位丝氨酸的磷酸化修饰,是MBT后β-catenin转录活性增强,激活下游基因表达的必要条件。Wnt/β-catenin信号通路及Net1促进多种肿瘤细胞侵袭和转移。因此,该研究还为深入了解肿瘤发生发展的分子机制提供了新的线索。  

这项研究工作以“The guanine nucleotide exchange factor Net1 facilitates the specification of dorsal cell fates in zebrafish embryos by promoting maternal β-catenin activation”为题目于2016年12月2日在Nature出版集团高影响力期刊 Cell Research 在线发表。