2017年2月19日 星期日

最新成果

Other Headlines

 2017 年2月10日,生命中心PI颜宁研究组在《科学》(Science)在线发表了题为《真核生物电压门控钠离子通道的近原子分辨率三维结构》(Structure of a eukaryotic voltage-gated sodium channel at near atomic resolution)的研究长文,在世界上首次报道了真核生物电压门控钠离子通道(以下简称“钠通道”)的3.8 Å分辨率的冷冻电镜结构,为理解其作用机制和相关疾病致病机理奠定了基础。

重要性

上世纪四五十年代,英国科学家霍奇金和赫胥黎发现了动作电位;之后发现电压门控钠离子通道(Nav通道)引发动作电位,而电压门控钾离子通道(Kv通道)则终结动作电位,恢复至静息状态。自此科学界展开了针对钠通道方方面面延续至今的系统研究;可以说,对钠通道的研究构成了过去60多年电生理研究的重要基石。

钠通道是所有动物中电信号的主要启动键,而电信号则是神经活动和肌肉收缩等一系列生理过程的控制基础。在人体中,一共有九种已知的电压门控钠离子通道亚型,在不同的器官和生理过程中发挥作用。钠通道的异常会导致一系列与神经、肌肉和心血管相关的疾病,特别是癫痫、心律失常和持续性疼痛或者无法感知痛觉等;迄今已经在人体的九种钠通道蛋白中发现了一千多个与已知疾病相关的点突变。此外,钠通道也是许多局部麻醉剂以及自然界中大量的神经毒素的直接靶点,许多蛇毒、蝎毒、蜘蛛毒素等,都是作用于钠离子通道而产生不良后果。

钠通道是诸多国际制药公司的研究靶点,有着巨大的制药前景。获取钠通道的精细三维结构对于理解其工作机理以及制药至关重要。

技术难度

除了作为膜蛋白通常具有的技术难度之外,对于真核钠通道高分辨率三维结构的解析还存在着几道额外的很难逾越的“路障”。

首先,获取蛋白样品难。真核生物钠离子通道蛋白全长包含约2000个氨基酸,很难对其像电压门控钾离子通道那样进行大量的体外重组表达;内源钠通道通常含量极低,很难像电压门控钙离子通道那样从生物组织直接纯化出足够的用于结构解析的高质量蛋白样品。

其次,钠通道是由一条肽链折叠而成,具有假四次对称特征。与同源四聚体的钾通道相比,钠通道很难结晶或者利用冷冻电镜技术获取结构;它们又不像钙通道那样与辅助亚基形成较大分子量的稳定复合体,从而增大了利用电镜技术解析结构的难度。

最后,真核钠通道包含有比较多的柔性区域,还存在着多种多样的翻译后修饰,这都对其结构解析构成很大挑战。

因此,对于真核钠通道的结构生物学研究远远滞后于早在2003年即获得首个晶体结构的电压门控钾离子通道。包括欧美英日在内的全球数十个研究团队都在紧锣密鼓攻坚,力图获得首个真核钠通道的高分辨率结构。

突破点

在最新的《科学》论文中,颜宁研究组成功地克服了以上的层层瓶颈,获得了性质良好的蛋白样品,并利用单颗粒冷冻电镜的方法,重构出了可以清晰分辨绝大多数侧链的真核生物钠离子通道(命名为NavPaS)的三维结构。颜宁研究组利用电镜技术,但是反其道而行之,放弃了对于大分子量蛋白的追求,而利用序列分析选取长度最短的真核钠离子通道,成功利用重组技术获得了表达量较高、性质稳定均一的美洲蟑螂(电生理重要模式生物之一)的钠通道蛋白。该结构的解析为理解钠通道的离子选择性、电压依赖的激活与失活特性、配体抑制机理提供了重要的分子基础,为解释过去60多年的大量实验数据提供了结构模板,并为基于结构的分子配体开发奠定了基础。

真核生物电压门控钠离子通道的拓扑图和三维电镜结构

原文链接

http://science.sciencemag.org/content/early/2017/02/08/science.aal4326 

NavRh 相关文章链接

http://www.nature.com/nature/journal/v486/n7401/full/nature11054.html

Cav1.1 相关文章链接

http://science.sciencemag.org/content/350/6267/aad2395.long

http://www.nature.com/nature/journal/v537/n7619/full/nature19321.html

RyR1 相关文章链接

http://www.nature.com/nature/journal/v517/n7532/full/nature14063.html

http://www.nature.com/cr/journal/v26/n9/full/cr201689a.html

RyR2 相关文章链接

http://science.sciencemag.org/content/354/6310/aah5324.full

阅读全文

孙育杰研究组近日成功研制新型可逆光激活荧光蛋白GMars-Q,从而实现了基于并行RESOLFT原理的长时间活细胞超高分辨率成像。该工作近日在国际著名期刊ACS NANO以封面文章发表。同时,荧光蛋白专家Karin Nienhaus和Gerd Ulrich Nienhaus在同期对GMars-Q的研制及其特殊的光物理化学机制进行了“亮点”报道和长文评述。

阅读全文

在脊椎动物发育过程中,原肠期是体轴建立和中内胚层形成的重要时期。胚胎体轴的建立是一系列信号通路相互作用和细胞剧烈运动的结果。在鱼类、两栖类、鸟类和哺乳动物中陆续发现了背部组织中心的存在。背部组织中心自身可以形成脊索、前脊索板、神经底板、背部内胚层等中轴组织,同时还可以指导其周围的细胞分化为体节、神经组织、肝脏、胰腺等,在胚胎早期发育中具有重要功能。母源Wnt/β-catenin信号通路是背部组织中心形成的关键因素,通过激活Chordin、Follistatin、Noggin等Bmp信号抑制因子在背部表达并分泌,拮抗来自腹部的BMP 信号,使其形成一定的浓度梯度来指导胚胎背腹轴的建立。在斑马鱼胚胎发育至128细胞期,β-catenin已经在背侧胚盘边缘细胞核中积聚,但是一直到中囊胚转换(mid-blastula transition, MBT)时期后才激活下游基因表达。有研究表明,Wnt/β-catenin靶基因启动子区DNA序列及组蛋白的表观遗传修饰在MBT时期的改变是其表达的基础,但β-catenin自身的转录活性在MBT前后是否发生变化,变化的分子机制是什么却知之甚少。 

阅读全文

面对外界环境不可预测的刺激和压力,秀丽隐杆线虫具有三种主要的应激反应,胞质热激反应(HSP)、内质网未折叠蛋白反应(ER UPR)和线粒体未折叠反应蛋白(mitochondrial unfolded protein response, mitoUPR)。其中,mitoUPR专职监管线粒体。当线粒体受到遗传病变、病原体毒素或胞器内未折叠蛋白的影响而受损时,mitoUPR被激活,进而保护和修复功能受损的线粒体,维持代谢稳态,并促进异生物质解毒和天然免疫。mitoUPR活化过程中关键的转录因子是ATFS-1,它能够诱导表达线粒体特异的分子伴侣(如HSP-6)从而帮助线粒体稳态恢复。线虫中mitoUPR激活能够影响个体代谢水平,延迟繁殖和发育并延长寿命。这些生理上的改变必然需要多种组织和器官的协同调控。最新的研究揭示,神经系统在诱导细胞非自主性mitoUPR和调控寿命等过程中都非常重要。

阅读全文

陈佺课题组研究利用小鼠模型研究线粒体自噬(mitophagy or mitochondrial autophagy)的生理功能及其心脏缺血再灌损伤作用机制。研究论文“Hypoxic mitophagy regulates mitochondrial quality and platelet activation and determines severity of I/R heart injury”于2016年12月20日在线发表在eLIFE杂志上。  

阅读全文

学术交流

Other Headlines

唐铁山研究组2016届博士毕业生王翘楚同学荣获2016年度中国科学院院长特别奖。中国科学院院长奖分为特别奖和优秀奖两类,其中“院长特别奖”是公认的中科院最优秀研究生的标志。另外,北京生命科学研究院和恒源祥(集团)有限公司联合设立“恒源祥英才奖”,以奖励全国范围内在感官、神经、心理、认知行为等领域取得具有潜在应用价值的优秀科研成果的研究生。王翘楚同学荣获2016年度“恒源祥英才奖”一等奖,并获2万元的奖金。

阅读全文

2016世界生命科学大会于11月1-3日在国家会议中心隆重召开,会议由中国科协主办,中国科协生命科学学会联合体、中国国际科技交流中心承办。10位诺贝尔奖获得者、4位世界粮食奖和沃尔夫农业奖获得者、英国皇家学会会长等众多生命科学领域国际大师应邀出席。大会以“健康、农业、环境”为主题,设生物学、基础医学、临床医学等66个分会主题,是我国目前举办的生命科学领域层次最高、覆盖面最广的一次国际学术盛会。 共计400余名国际著名学者在会上作邀请报告,探讨相关领域的最新研究进展及发展趋势。
我室陈晔光教授、孟安明院士、肖瑞平教授、陈建国教授任组委会委员;程和平院士、程京院士和隋森芳院士任学委会委员。程京院士、肖瑞平教授、孙育杰研究员和周光飚研究员在专题会议上做了精彩纷呈的学术报告。

阅读全文

2016年10月30日,“北京细胞生物学会2016年学术大会”在北京市朝阳区中科院遗传发育所召开,共有来自北京地区二十多家科研院校的210多名教授学者、研究生及企业代表等参会。我室陈良怡研究员、唐铁山研究员和陈晓伟研究员受邀做大会报告。

  

阅读全文

学术报告

Other Headlines
题目:类脑计算机的理念与实践
报告人:黄铁军, Ph.D.
北京大学信息科学技术学院教授
北京大学计算机科学技术系主任
时间:2017年1月7日(星期六)上午9:00-10:30
地点:北京大学英杰交流中心306会议室
Host: 程和平 (Tel. 6276-5957)
欢迎各位老师同学积极参加!
阅读全文

题目:Autophagy and Secretion In Cancer

报告人:Dr. Jayanta Debnateh

时间:14:00 Jan.3th,2017

地点:生物新馆143

阅读全文

题目:Epigenetic inheritance and reprogramming across the generation

Time : 10 am, Dec 28 2016 (Wednesday),   

Venue : C101, IOZ  

Inviter : Dr. Feng Liu, 010-64807307 

Fertilization marks the beginning of a new life. This is followed by drastic epigenetic reprogramming that converts terminally differentiated oocyte and sperm to totipotent embryos. However, how chromatin is reprogrammed at the DNA level in early development is poorly understood. Furthermore, whether histone modifications, the crucial epigenetic regulators, can be passed on from parents to the next generation is a long-standing question that remains elusive. By developing cutting-edge technologies, we recently investigated dynamic regulation of chromatin

阅读全文